Neratinib dopo terapia adiuvante a base di Trastuzumab nel cancro al seno HER2-positivo
Lo studio ExteNET ha dimostrato che 1 anno di Neratinib ( Nerlynx ), un pan-inibitore tirosin-chinasico di HER, irreversibile, migliora significativamente la sopravvivenza libera da malattia invasiva a 2 anni dopo la terapia adiuvante basata su Trastuzumab nelle donne con cancro mammario HER2-positivo.
Sono stati riportati i risultati di efficacia aggiornati da un'analisi di sensibilità di follow-up a 5 anni e i risultati di tossicità a lungo termine.
In uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, sono state arruolate donne di età pari o superiore a 18 anni ( 20 anni o più in Giappone ) con tumore al seno in stadio 1-3c ( modificato a stadio 2-3c nel febbraio 2010 ), operabile, che avevano completato la chemioterapia neoadiuvante e adiuvante più Trastuzumab senza evidenza di recidiva o malattia metastatica all’ingresso nello studio.
Le pazienti eleggibili sono state assegnate casualmente, stratificando in base allo stato del recettore ormonale ( recettore ormonale positivo [ HR+ ] versus recettore ormonale negativo [ HR- ] ), stato linfonodale ( 0 vs 1-3 vs o 4 o più linfonodi positivi ) e regime adiuvante con Trastuzumab ( somministrato sequenzialmente vs in concomitanza con la chemioterapia ), a ricevere 1 anno di Neratinib per via orale 240 mg/die o un placebo.
Il trattamento è stato somministrato ininterrottamente per 1 anno, a meno che non si verificassero recidiva della malattia o nuovo tumore alla mammella, eventi avversi intollerabili o ritiro del consenso.
L'endpoint predefinito dell'analisi a 5 anni era la sopravvivenza libera da malattia invasiva.
Tra il 2009 e il 2011, 2.840 donne idonee con carcinoma mammario HER2-positivo sono state reclutate da istituzioni locali e accademiche in 40 Paesi e assegnate a caso a ricevere Neratinib ( n=1.420 ) oppure placebo ( n=1.420 ).
Dopo un follow-up mediano di 5.2 anni, le pazienti nel gruppo trattato con Neratinib hanno presentato un numero significativamente inferiore di eventi di sopravvivenza libera da malattia invasiva rispetto a quelle del gruppo placebo ( 116 vs 163 eventi; hazard ratio stratificato, HR=0.73, P=0.0083 ).
La sopravvivenza libera da malattia invasiva a 5 anni è stata del 90.2% nel gruppo Neratinib e 87.7% nel gruppo placebo.
Senza profilassi per la diarrea, gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni nel gruppo con Neratinib, rispetto al gruppo placebo, sono stati diarrea ( 561, 40%, grado 3 e 1, inferiore a 1%, grado 4 con Neratinib vs 23, 2%, grado 3 con placebo ), vomito ( grado 3: 47, 3%, vs 5, inferiore a 1% ) e nausea ( grado 3: 26, 2%, vs 2, inferiore a 1% ).
Eventi avversi gravi emergenti dal trattamento si sono verificati in 103 donne nel gruppo con Neratinib ( 7% ) e in 85 donne nel gruppo placebo ( 6% ).
Nessuna evidenza di aumento del rischio di tossicità a lungo termine o conseguenze avverse a lungo termine della diarrea associata a Neratinib sono state identificate con Neratinib rispetto al placebo.
Al follow-up a 5 anni, 1 anno di terapia adiuvante prolungata con Neratinib, somministrato dopo chemioterapia e Trastuzumab, ha ridotto significativamente la proporzione di recidive clinicamente rilevanti di cancro al seno, cioè quelle che potrebbero portare alla morte, come le recidive distanti e locoregionali al di fuori del seno conservato, senza aumentare il rischio di tossicità a lungo termine.
Una analisi della sopravvivenza globale è pianificata dopo 248 eventi. ( Xagena2017 )
Eichenauer DA et al, Lancet Oncology 2017; 18: 1680-1687
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